Gefährliche Mutation

Der Winter treibt Urlauber in die heiße Ferne. Stundenlang liegen Sonnenanbeter dann in der prallen Sonne und wenden sich im Halbstundentakt. Doch die wenigsten denken dabei an ihr Erbgut. Das nicht nur nach einem Sonnenbrand ordentlich zu tun hat: Denn Sonnenlicht verursacht Erbgutschäden, so genannte Mutationen. Diese werden zwar zu einem großen Teil vom zelleigenen, effizienten DNA-Reparatursystem behoben. Das moderne Freizeitverhalten überfordert es allerdings häufig und es droht mit der Zeit Hautkrebs.

Tanzt ein Pigmentfleck aus der Reihe, sieht also anders aus, als andere Pigmentflecken am Körper, weil er etwa dunkler ist, wächst oder die Form verändert, kann das ein Warnsignal sein. Hautärzte sprechen vom ugly duckling, dem hässlichen Entlein, ein Diagnosekriterium des schwarzen Hautkrebses, das sich jeder gut merken sollte.

Denn der Früherkennung des so genannten malignen Melanoms kommt eine lebenswichtige Bedeutung zu: Ist ein Melanom noch dünn und wächst nur in der obersten Hautschicht, kann es gut entfernt werden und die Heilungschancen liegen bei über 90 Prozent. Dringt der Tumor jedoch in die zweite Hautschicht vor, die so genannte Lederhaut, greift er schnell auf andere Organe über: Krebszellen, die sich vom Tumor ablösen, gelangen über Blut- und Lymphgefäße, die die Lederhaut durchziehen, leicht zu anderen Organen und wachsen dort zu Tochtergeschwülsten heran, den so genannten Metastasen (griechisch = Übersiedlung).

Metastasen lassen sich jedoch nur schwer behandeln, sie gelten bis heute als größte Herausforderung der Krebstherapie. War dieses Stadium erreicht, sanken die Überlebenschancen der Betroffenen bis vor wenigen Jahren rapide. Im Durchschnitt lebten Patienten dann noch rund neun Monate.

„Dank der neuen Therapien haben wir die Überlebensraten in den vergangenen Jahren zum Teil verzehnfacht, das ist eine unglaubliche Entwicklung“, sagt Reinhard Dummer, Leiter des Hautkrebszentrums am Universitätsspital Zürich.

Die neuen, molekularen Therapieansätze lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Zum einen existieren so genannte zielgerichtete Therapien, die direkt in den Krebszellen wirken. Zellen kommunizieren miteinander, ein Prozess der bei gesunden Zellen fein abgestimmt und streng reguliert ist: So bleiben gesunde Zellen an ihrem Platz – eine Nervenzelle im Gehirn, eine Leberzelle in der Leber – und teilen sich nur dann, wenn sie den Befehl, also ein molekulares Signal, dazu erhalten. Krebszellen hingegen brechen diese Regeln: Sie dringen in andere Organe ein und wachsen unkontrolliert. Häufig ist der Grund ein Kommunikationsfehler.

So führt beim Melanom der Austausch eines einzelnen DNA-Buchtstabens im BRAF-Gen dazu, dass das BRAF-Protein seine Aufgabe nicht mehr korrekt erledigt: Es ist Teil einer Signalkette, die das Zellwachstum steuert. Ist BRAF mutiert, teilen sich Zellen fortwährend, weil sie den Befehl „vermehrt euch“ durchgehend erhalten. So entsteht Hautkrebs.

So genannte BRAF-Hemmer blockieren diesen Befehl und die Krebszellen hören auf, sich zu teilen. Im Idealfall wächst der Tumor nicht weiter und schrumpft. Bei mehr als der Hälfte der Patienten ist das der Fall. Allerdings ist der Therapieerfolg oft nicht von Dauer, denn Krebszellen verändern sich schnell und einige finden Wege, die Blockade zu umgehen. Somit verliert eine anfänglich wirksame Therapie nach einer Weile ihre Schlagkraft.

Ärzte versuchen, die Resistenzentwicklung des Tumors zu verhindern, indem sie verschiedene Hemmer kombinieren, sodass die Signalkette an zwei unterschiedlichen Stellen unterbrochen wird. Bis zu 55 Prozent der Patienten sind mit einer solchen Medikamenten-Kombination nach zwei Jahren noch am Leben.

Aber auch zielgerichtete Therapien haben Nebenwirkungen und sie kommen von vornherein nur für etwa die Hälfte der Patienten in Frage, nämlich jene, deren BRAF-Gen mutiert ist, was vorab getestet wird.

Für Schlagzeilen sorgen immer wieder auch die Immuntherapien. Sie greifen Krebszellen nicht direkt an, sondern versetzten das Immunsystem wieder in die Lage, Krebszellen anzugreifen – auch versprengte Metastasen. Theoretisch kann das Immunsystem Krebszellen aufgrund ihrer spezifischen Oberflächenmerkmale erkennen und ausschalten. Doch Melanomzellen sind gewiefte Gegner: Sie legen die gegen sie gerichtete Abwehrreaktion lahm, indem sie bestimmte Kontrollpunkte des Immunsystems, so genannte Checkpoints manipulieren.

„Die neuen Immuntherapien lösen die Bremse und das Immunsystem kann sich neu justieren und die Tumorzellen wieder attackieren“, sagt Dummer. „Gut die Hälfte der Patienten spricht darauf an. Und wenn’s funktioniert, wenn Patienten also die ersten drei Jahre überleben, dann überleben sie meist auch noch deutlich länger.“

Ärzte kombinieren auch Checkpoint-Hemmer miteinander, weil dadurch noch mehr Patienten auf die Therapie ansprechen – nach zwei Jahren leben noch bis zu 65 Prozent der behandelten Patienten.

„Mittlerweile wird auch versucht, beide Therapieprinzipien zu kombinieren, die klinischen Studien laufen noch“, sagt Dummer, „die Ergebnisse sind verblüffend: fast alle Patienten sprechen darauf an, bei 80 Prozent verkleinern sich die Tumoren.“ Allerdings gäbe es zum Teil schwere Nebenwirkungen.

Forscher entwickeln derzeit mathematische Modelle, um vorhersagen zu können, welche Kombination und Zeitabfolge von Immun- und gezielter Therapie für Patienten die besten Therapieergebnisse ermöglicht. Auch Ugur Sahin, der neben dem Unternehmen BioNTech auch die Abteilung Translational Oncology (TRON) an der Universität Mainz leitet, setzt auf Immuntherapien – allerdings individuell maßgeschneiderte. Denn die Erkenntnisse der vergangenen Jahre zeigen eines ganz deutlich: Kein Tumor gleicht dem anderen. So kann ein Hautkrebs-Patient tausend tumorspezifische Mutationen aufweisen, die sich so gut wie nicht mit denen eines anderen Hautkrebs-Patienten überschneiden. „Da jeder Krebs in jedem Patienten genetisch einzigartig ist, müssen wir für jeden Patienten eine auf ihn zugeschnittene Therapie in Form eines personalisierten Impfstoffs entwickeln“, sagt Sahin.

Dazu vergleichen Biologen das Erbgut des Tumorgewebes mit dem gesunden Gewebe des Patienten, um die krankheitsauslösenden Mutationen aufzuspüren. Aus diesen Mutationen wählt BioNTech mithilfe einer speziellen Software jene aus, die das Immunsystem aktivieren. Diese sogenannten Neoantigene dienen als Schablone für einen Impfstoff. In die Lymphknoten gespritzt, regt der Impfstoff das Immunsystem an, das nun auch die entsprechenden Neoantigene auf den Krebszellen erkennt und eliminiert. „Unsere Impfung macht den Krebs für das Immunsystem wieder sichtbar“, erklärt Sahin.

Die Ergebnisse einer kleinen klinischen Phase-I-Studie mit 13 Hautkrebs-Patienten waren vielversprechend: Von den 13 Patienten blieben acht bis zu 23 Monate nach der Behandlung tumorfrei, bei 3 weiteren Patienten konnte die Krankheit stabilisiert werden.

Die neuen Therapien wecken Hoffnung, verursachen aber auch Nebenwirkungen und schlagen nicht bei allen Patienten an. Zudem warnen manche Experten vor einer Kostenexplosion, denn die Behandlungen sind aufwändig und teuer. „Wir stehen erst am Anfang“, sagt Dummer, „aber Hautkrebspatienten können wir heute eine Perspektive bieten, die vor wenigen Jahren noch Utopie war.“